【正文】摘   要：多晶型是固体药物中普遍存在的现象。本文通过介绍多晶型的主要研究手段，分析了多晶型对药物理化性质、药效的影响。
　　关键词：多晶型；药效；理化性质；影响
　　引言
　　晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质，有机药物的结晶基本上都属于分子晶格，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。同一药物的不同晶型常引起药物的理化性质和药物疗效的不同。药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。
　　1药物多晶型的研究手段
　　尽管不同晶型的药物在理化性质上有显著的差异，因此同时采用多种方法进行研究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。晶型的研究手段主要有:热载台显微镜检查法、热分析法、红外光谱法、X-射线粉末(单晶)衍射法等。近年发展的方法有:固态核磁共振法、漫反射及近红外光谱法、显微镜检查法、晶体蚀刻法以及热气压测量法等。
　　1.1热分析法　
　　热分析法包括差热分析法(DTA)、差示扫描量热法(DSC)以及热重分析法(TGA)。不同晶型，升温(或冷却)过程中的吸、放热峰也会有差异，从而可根据曲线的不同来确定不同的晶型。热分析法的应用也有助于提高化合物熔点测定的准确性。此法所需样品量少，方法简便灵敏，重线性好，是药物多晶型研究中极为常用的一种手段。
　　1.2 X-射线粉末衍射法　
　　分子在晶格中的排列方式不同，而产生不同的X-射线衍射图。近年来发展的小分子衍射区域检测器为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。许多样品在使用热分析法、显微镜检查法或红外光谱法无法分辩出差异的情况下，用X-射线衍射方法却能得到满意的结果。
　　1.3红外光谱法　
　　不同晶型其红外光谱必然会有差异，红外光谱法较为简便、快速。目前较常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法等。相比而言，漫反射法在多数情况下可以最低限度地减少晶型转变，适用于样品的预分析。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱差异的药物有甲苯咪唑等20多个品种，利用晶型在红外光谱上的差异，可以测定药物不同晶型的相对含量。近年来，红外与热显微镜法的联用也取得了进展。通过直接对单个小晶体的显微观测，可以减少多晶型转变的可能，实现对微量样品的测定。
　　1.4热载台显微镜检查法　
　　此法仅需少量样品便可进行相变点的测定、单异构或对映异构的区分、熔融态物或单个阶段的过冷趋势的评估、稳定和不稳定晶型的产生及其光学性质的记录。近年来摄像技术也被应用到热载台显微镜检查法，可以较为准确地观测到样品的熔融点，以及不同晶体热熔行为的差异。
　　2多晶型对药物药效和理化性质的影响 
　　2.1对药物溶出速度的影响 
　　一般来说药物只有吸收进入血液循环系统，达到一定的血药浓度，才会出现药理效应，其作用强弱和持续时间都与血药浓度直接相关。因此吸收是发挥药效的重要前提。对固体药物来说，溶出是吸收的重要前提。药物被吸收前需经历溶出与扩散过程，药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程。药物的溶出速度正比于溶解度与粒子的表面积，药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢。一般选择多晶型药物中的亚稳定型（溶解度更大），或无定型（溶解时不必克服晶格能，故溶出快），但要注意放置过程甚至在体内可能发生晶型转换。选择药物的无水物，一般比水合物溶出快。研究表明，无环鸟苷的两种无水多晶型（不稳定型和稳定型）溶解度就有很大差异。 
　　2.2对药物稳定性的影响 
　　在药物晶体的实际形成、生长和“生活”条件下总能观察到偏离理想组分和结构的微区、各种非平衡微观缺陷、夹杂物等。而药物的许多性质或多或少与结构缺陷有关，因此在研究这些物性时须考虑晶体的实际结构，为确保药物制剂中多晶型物为有效晶型，就必须掌握药物晶型的转变规律并加以控制。晶型转变可分为互变性变化（即可逆性变化）和单变性变化（即不可逆性变化，从亚稳定型转变到稳定型）。在药品的生产和储存中，可能影响晶型转变的因素有： 
　　2.2.1干燥 
　　固体药物需经过干燥处理，因此要观察该干燥温度范围内有无晶型的转变。干燥使许多伪多晶型物失去结晶水或溶剂分子，而通常情况下，无水物的溶出度和溶出速率比含水物大，因此药效也有差异。 
　　2.2.2粉碎和研磨 
　　前述表明，药物粒径越小，比表面积越大，溶出越快。药物在粉碎或研磨过程中，机械能转变为热能，使其晶型由稳定型转变为亚稳定型或无定型，增大药物比表面积，从而增大其溶出度。 
　　2.2.3冷却 
　　熔融药物在冷却过程中，可能产生多晶型的转变，并且其转变类型因冷却温度不同而异。例如：无味氯霉素有两种晶型，无效的 A型和有效的 B型。我们观察到混有两种晶型的试样 DSC曲线有两个吸热峰，85℃是 B晶型吸热特征峰，90℃是 A晶型吸热特征峰。冷却至室温再升温则只剩下 85℃吸热峰，说明混合物已转化为有效的 B晶型。 
　　2.2.4结晶和重结晶 
　　药物在结晶和重结晶过程中，选用不同的溶剂和用量、不同浓度和结晶时间等不同，都能影响药物产生不同物理性质或化学性质不同的多晶型，因此要试验不同条件以得到有药效晶型。如：1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平用不同有机溶剂重结晶得到 H型和 L型两种晶型，DTA图谱显示晶型 H为低能态稳定型，晶型 L为高能态亚稳定型。 
　　2.2.5压片 
　　片剂在压片过程中，原料药受压缩产生热量，使药物多晶型的能量发生变化，从而引起晶型的转变。但是这种转变可能使药物的有效晶型增多，也可能使其无效晶型增多，所以在工艺优化时，应以保证药物有效多晶型为主要考虑对象。 
　　2.2.6湿度 
　　有些多晶型药物极易吸湿，在较高湿度的环境中，可能发生晶型的转变。如盐酸金霉素有α、β两种晶型，β晶型由于溶解度较大，生物利用度较高。随着储存时间的延长，β晶型会逐渐转变为 α晶型，这种转变与湿度强弱有关。所以，在药品的生产和储存过程中，需控制药物的工艺和储存条件，以避免产生不良的多晶型药物。 
　　2.2.7混悬 
　　在混悬型液体制剂中，亚稳定型结晶的表面高自由能性质能使其自发凝聚，药物的溶出性质和制剂的均匀性都可能受到影响。如胰岛素辛晶体溶解慢，通过调节两者的比例可制成长、中或速效的混悬制剂。 
　　2.3对生物利用度的影响 
　　生物利用度是活性成分(药物或代谢物)进入体循环的分量和速度，从而得以使活性成分进入作用部位。固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。药物多晶型在稳定性方面，可将其分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。我们知道，稳定型熔点高、化学稳定型较好，但溶出速度慢，溶解度小，所以生物利用度最差。而不稳定型则由于其溶出速度快，溶解度大，生物利用度最高。亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。药物多晶型对生物利用度的影响普遍存在，但不是所有多晶型对生物利用度有显著差异。
　　2.4对药物作用时间的影响 
　　药物在体内作用时间的长短，是我们应用药物和研究制剂的一个重要指标。在制药工艺研究中，通常是延长药物作用时间，以减少用药次数；同时可提供较平稳的血药浓度，避免或减轻一般制剂引起的血药峰谷现象，保证了有效血药浓度，并可减轻因血药浓度过高引起的毒副作用。对于多晶型药物通过加入缓释或控释制剂，改变多晶型药物的晶型，延长其溶出和吸收，从而延长其作用时间。 
　　2.5对药物毒副作用的影响 
　　药物由于晶型不同从而导致制剂质量、疗效差异，有的甚至带来毒副作用。因此，在多晶型对药物的影响中考虑药物产生的毒副作用是必不可少的。 
　　结语
　　实践证明，研究和掌握药物多晶型及其性质，将有助于保证药物制剂在生产和贮存过程中的物理化学稳定性，提高药物的生物利用度，减少毒性，增进治疗效果，同时，可以通过一定的转晶手段，寻求药物新的晶型，新的疗效。
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